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南下吞并张士诚
朱元璋灭掉陈友谅，占据了江西、两湖等大片土地，他的下一个目标，就是要吞并盘踞苏杭一带的张士诚。
张士诚，江苏泰州人，盐贩出身，家境贫寒。公元1353年，张士诚与弟弟张士信、好友李伯升等人聚众起义，占领了泰州城。民众群起响应，很快聚拢起数万之众。
张士诚率军攻占高邮、淮安等江北之地，又南下占领杭州、苏州等城池，并在苏州建立了政权，国号大周，自称诚王，后来又改称吴王。张士诚不属于红巾军。
张士诚占据了富庶之地，割据称王，便心满意足，不想再有大的作为了，一心只想守住自己的地盘，过舒服日子。张士诚为了避免元军攻打，表示愿意归顺朝廷。朝廷自然乐意，授予他一个太尉的空官衔。这个时候，元朝已经千疮百孔，顾不上管他，张士诚仍然拥有地盘和武装，割据于江浙地区，中心在苏杭一带。
后来，张士诚为元朝立了一大功，就是剿灭了刘福通红巾军的残余势力。北方的红巾军，是北方白莲教教主韩山童组织发动的，有数十万之众。可是，起义刚一发动，韩山童就牺牲了，由刘福通接过了指挥权。刘福通率军攻占了开封，恢复了大宋国号，立韩山童的儿子韩林儿为皇帝，被称为小明王。元朝集中全力镇压刘福通的红巾军，经过十多年激战，红巾军溃散了。
红巾军主力溃散以后，刘福通、韩林儿率残部向南逃到了安丰。安丰靠近张士诚的地盘，张士诚见有机可乘，派大将吕珍围攻安丰。刘福通急忙派人向朱元璋求救。
当时，朱元璋势力已大，但他名义上仍然是韩林儿的部下。刘基建议不要去救，正好让张士诚除掉韩林儿。可朱元璋从大局考虑，仍然亲自率军把韩林儿救了出来，安置在滁州。关于刘福通的下落，《明史》说他在安丰阵亡了，有的史书说，他与韩林儿一块到了滁州，后来又一同遇难。
在朱元璋与陈友谅大战期间，张士诚坐山观虎斗，没有趁机扩大势力。其实，当时的机会是很难得的，朱元璋亲率主力西征，守卫南京的部队只有一万多人，如果张士诚借机抢占地盘，进一步扩充实力，是能够做到的。可是，张士诚胸无大志，只是一个“自守奴”。
张士诚的手下，也没有深谋远虑的谋士。张士诚统治的地盘，是鱼米之乡，历来人才辈出。张士诚也注重招贤纳士，专门建有景贤楼，施耐庵、罗贯中、陈基等一批名士入驻其中。可惜，张士诚招揽的大多数是文人，被称为“游谈之士”，而不是能够平定天下的俊才。
张士诚统治区域几年没有战争，好似太平年景，他便奢侈放纵起来，日夜以歌舞饮宴自娱。张士诚和手下都喜欢聚敛财富，玉器珍宝、名画书法，无不收罗于家中。张士诚出身贫苦，从小受穷，如今过上了纸醉金迷的生活，感觉快活极了。
张士诚贪图享受，自然怠于政事，更不想谋取天下。手下将领也都松懈懒散，不愿意出征打仗，遇有战事，便装病不出。张士诚政令不通，军纪不严，赏惩不明，打了败仗也不追究责任。
张士诚封弟弟张士信为丞相，把政事军务全都委托给他，自己很少过问。张士信只顾吃喝玩乐，也不亲自处理政务，而是委托给黄敬夫、蔡彦文、叶德新三人。三个人是典型的“游谈之士”，只是嘴上说得漂亮，并无真才实学，致使政务混乱，人心离散。
时间长了，老百姓都知道了这种情况，编成歌谣说：“丞相做事业，专用黄蔡叶，一朝西风起，干瘪。”连民众都看出了形势不妙，可张士诚却依然醉生梦死，浑然不觉。
朱元璋消灭了陈友谅，接下来就要收拾张士诚了。当时，张士诚的统治中心在苏杭一带，但在长江以北，也占据了不少地方，甚至连朱元璋的老家濠州，也在张士诚的手里。不过，张士诚在江北的统治力量不是很强，朱元璋便决定首先攻取张士诚的江北之地。
朱元璋为了出师有名，召集众将说：“濠州是我的家乡，父母坟墓都在那里，怎么能让别人占领呢？”朱元璋命令徐达率军，去攻打江北。
徐达渡江北上，一举攻占泰州、通州，包围了高邮。张士诚闻讯大惊，急忙派出水军，逆江而上，前去增援。朱元璋亲自领兵，大败张士诚军队。
徐达夺取高邮之后，继续北上，只用半年多时间，就连续攻占淮安、徐州、盐城、宿州、濠州等地，江北地区全都落到了朱元璋的手里。
公元1366年，朱元璋公开发布檄文，大军南下，准备消灭张士诚。在出征之前，朱元璋召集众将，研究作战方案。许多人都主张直捣苏州，认为只要拿下苏州，张士诚势力就会土崩瓦解。朱元璋当即表态，说：“好！我们就长驱直入，首先端了张贼的老窝。”
会议结束以后，朱元璋却把徐达、常遇春、李文忠、华云龙等亲信将领留下，对他们说：“苏州城池坚固，短时间很难攻破，如果周围之敌来增援，我军会腹背受敌，那就被动了。所以，不能先去打苏州，而应该首先攻打湖州、杭州等地，占领周围地区，最后再夺取苏州。这是比较稳妥的万全之策。”
徐达等人认为此计甚好，但都感到疑惑，在刚才的会议上，朱元璋为什么不说此计，而是赞同攻取苏州呢？
朱元璋狡黠地一笑，说：“我军降将甚多，谁敢保证没有吃里扒外的，这叫兵不厌诈”。众将心里十分佩服。
果然，张士诚得到了朱元璋兵犯苏州的消息，立即做了相应部署，加固城防，调兵遣将，把周围兵将调来了不少。
徐达率二十万大军南下，并没有直扑苏州，而是分兵攻打苏州周围的城池。李文忠率军攻打杭州，华云龙领兵包围嘉兴，徐达、常遇春率主力直取湖州。
杭州等地防备松懈，没过几天，就全部陷落了。《明史》记载说，李文忠率军进入杭州城，令将士们露宿街头，不得进入民宅，下发军令说：“擅入民居者死”。有一名士兵到百姓家中借用炊锅，被李文忠下令斩首示众。
张士诚见朱元璋军队并不来苏州，而是攻打苏州周围地方，如梦初醒，亲率军队前去救援。徐达早有准备，筑起十处堡垒，断了敌军粮道。张士诚军队粮绝，军心大乱，徐达趁机猛攻，敌军死伤惨重，有六万多人投降。张士诚带领残兵败将逃回苏州，只得做固守的打算。
徐达率军经过数月战斗，将苏州周围的城池全部攻克，只剩下苏州一座孤城了。张士诚的著名大将吕珍、李伯升等人，见大势已去，都投降了朱元璋。
公元1367年1月，徐达率军包围了苏州。徐达按照朱元璋的指示，并不急于攻城，以免伤亡过重，而是在苏州城外筑起高墙，准备进行长期围困。
朱元璋写信劝降，被张士诚拒绝。李伯升与张士诚一同起义，关系密切，也派人进城劝说。可张士诚铁了心，宁死不降。
张士诚知道，守在苏州城内，早晚是死路一条，于是多次组织突围，却均未成功。徐达防守严密，又筑有高墙，根本冲不出去。张士诚成了瓮中之鳖。
到了九月，城中粮尽，战马也吃光了，将士们只得捉老鼠、剥树皮充饥。张士诚仍然不肯投降。
徐达发动总攻，百炮齐发，张士信在城头督战，被炮火炸死，连头都炸没了。大炮轰倒城墙，徐达挥军入城。张士诚企图组织巷战，可士兵们都四散逃走了。
张士诚仓皇逃回府第，夫人刘氏等家眷已经举火自焚了。张士诚万念俱灰，于是悬梁自尽，不料没有死成，被人救下，当了俘虏。
徐达命人将张士诚押送到南京。张士诚一路上不吃不喝，不说一句话，也不睁眼睛。到了南京之后，张士诚乘人不备，夜里再次上吊自杀，时年四十七岁。
朱元璋消灭了陈友谅、张士诚两个大敌，剩下的割据武装就不足为虑了。下一步，朱元璋就要平定江南，建立大明王朝了。